Una de las diferencias más notables respecto a las entregas anteriores es el escenario, además de las opciones de personalización delpersonaje que van más allá del cambio de vestuario incluido en Grand Theft Auto: Vice City, ya que en esta entrega el cambio de ropa consiste en prendas individuales (piernas, torso, gorros, etc.) que se pueden comprar en las distintas tiendas en vez de varios trajes no combinables entre sí como ocurría en la edición anterior. Además es posible el cambio de peinado así como de musculatura acudiendo a los lugares apropiados para ello, también es posible tatuar al personaje. E incluso puede engordar si se come demasiado y no se hace ejercicio, todos estos cambios tendrán repercusión en las estadísticas de "Sex-appeal" y "Respeto", por ejemplo cuanto más musculado este nuestro personaje más Sex-appeal tendrá, así como Respeto, el cual también ganará si viste con prendas de color verde (el color de los Grove Street Families). Además la musculatura servirá para poder realizar mucho mejor las actividades físicas, si el personaje está muy musculado podrá trepar a muros alto y sus ataques infligirán más daño, si por el contrario está muy gordo le costará más trepar a muros altos y apenas podrá moverse, también existe la posibilidad de aprender nuevas técnicas de combate. También se puede personalizar el corte de cabello yendo a los establecimientos adecuados, pudiendo hacerse desde un rapado hasta un corte afro. Además de todo esto existe la posibilidad de tunear o modificar algunos autos del juego visitando los debidos establecimientos de tuneo tales como: TransFender, Loco Low Co. y Wheel Arch Angels tales como para cambiar el color, poner alerones embellecedores, cambiar tubos de escape o cambiar rines, entre otros.

El personaje tendrá varias necesidades como comer, teniendo que acudir periódicamente a los lugares aptos para ello si no queremos que nuestro personaje muera de hambre, esto obviamente también afectará a las estadísticas de "Gordura" mencionadas anteriormente. Si lo haces lo suficientemente gordo, el juego te avisara periódicamente que necesitas bajar de peso, por un riesgo a sufrir un infarto. También el personaje podrá tener varias novias con las que podrá salir, además estas le compensarán de algún modo si su relación llega a buen nivel. Además ha aumentado considerablemente el número de misiones secundarias así como de mini-juegos y demás entretenimientos, por ejemplo se puede jugar al billar, al baloncesto, apostar en los casinos, acudir a clubes de baile y participar en triatlones.

Por primera vez en la saga GTA el personaje tiene la habilidad de nadar, es posible tanto nadar como bucear por las aguas de San Andreas. Esto también afectará a las características del personaje, ya que aumentará su capacidad pulmonar y su resistencia, e incluso su musculatura en ocasiones. Otro punto a mencionar es la mayor variedad en cuanto armas, esta edición contiene un mayor número de armas así como de objetos, pudiendo utilizar botes de spray, extintores o una cámara de fotos, Dildo, etc. (estaba disponible ya en GTA: Vice City pero tan solo en una misión). Es el primer juego de la saga donde es posible jugar con más de un jugador en el juego, pero esto es exclusivo de la versión para PS2 y Xbox.