Madd Dogg le confiesa a Carl que en un momento de desesperación, le vendió su mansion a Big Poppa, un traficante Vago. CJ decide volver a Los Santos y establecerse en la mansión del rapero, luego de lograr recuperarla con la ayuda de los hombres de Woozie. Toreno luego le pide un último trabajo: robar un caza de una portanaves amarrado en la base militar de San Fierro y usarlo para destruir 4 barcos espías. Luego, aparentemente por los trabajos que CJ le hizo, hace liberar a su hermano Sweet, y como último favor, le pide que vaya a buscarlo.
CJ tiene muchos enfrentamientos con Sweet porque éste sólo piensa en los Grove Street Families y su barrio. CJ le dice que el mundo es mucho más grande que la calle Grove, pero Sweet no piensa moverse. CJ accede a ayudar a Sweet y al barrio Grove, limpiando la calle de narcotraficantes y Ballas.
Después se dirigen a la casa de B-Dup, uno de los mayores traficantes del lugar, para preguntarle dónde está Big Smoke, pero éste no responde, sólo les dice que se volvió muy paranóico y no sale de su Palacio de Crack; en eso llega Big Bear, a quien B-Dup ordena matar a CJ y a Sweet, pero Big Bear lo empuja y le dice estar harto del crack. Bear luego le pide a Carl y a Sweet que lo dejen volver a la banda; Sweet lo lleva a un lugar, que según el es para recuperar al viejo Bear, aparentemente una clínica de rehabilitación.
CJ persigue, junto con Madd Dogg, a OG Loc para pararle y recuperar el libro de rimas que el mismo Carl robo a Madd Dogg para Loc.
En el jurado, Tennpenny es declarado inocente por falta de pruebas, lo cual provoca un gran disturbio en todo Los Santos. Poco tiempo después CJ se encuentra discutiendo con Sweet, en eso llega Cesar pidiéndole que le devuelva todos los favores que le ha hecho ayudándole a reconquistar su barrio de manos de los vagos, CJ le dice que está ocupado en un asunto familiar a lo que Sweet le responde que solo quiere que pague sus deudas. CJ acompaña a Cesar a buscar a tres miembros de la banda de Cesar llamados Sunny, Gal y Hazer. Durante el viaje, Cesar le dice a CJ que piensa hacerle la "pregunta" a Kendl, pero él no esta seguro si a Sweet le gustará. CJ le dice que se tranquilice ya que el se encargara de hablar con Sweet. Juntos recuperan su territorio. Después de esto Sweet le dice a CJ que deben convertirse en los amos de las calles para que los Vagos revelen el paradero de Big Smoke, por que CJ conquista varios territorios a través de todos Los Santos. Las bandas enemigas hacen un soplo de donde está Smoke, quien se encuentra en su Palacio de Crack, en Las Flores.
CJ accede al Palacio, eliminando a todos los guardaespaldas de Big Smoke. Al llegar al último piso, CJ encuentra y hiere de gravedad a Smoke, quien le explica que traicionó a los Grove Street Families porque vio la oportunidad de hacerse rico vendiendo drogas. Luego de verlo morir, lo sorprende Tenpenny, ordenándole a Carl colocar el dinero que poseía Smoke en una bolsa. Justo después Tenpenny intenta matar a Carl, pero este le distrae, salvando su vida. Tenpenny luego prende fuego al edificio y huye en un camión de bomberos. CJ logra escapar del infierno en el que se convirtió el Palacio, que luego explota. Sweet se cuelga del camion de bomberos en el que está escapando Tenpenny y lucha por mantenerse sujetado hasta que Carl le pone a salvo. Aquí es cuando CJ toma el arma y Sweet toma el volante. Comienza una persecución con la policía y las bandas enemigas; todo acaba cuando Tenpenny cae desde el puente de Ganton, Carl se prepara para rematarlo, pero Sweet lo para, pues así la policía no tendrá que culpar a nadie, y entonces Tenpenny muere. Después, la familia Jonhson y los principales amigos de esta (Cesar, Truth, Madd Dogg, Rosenberg, Paul y Maccer) se reúnen en su casa, y celebran el primer disco de oro del rapero. Maccer comenta su intención de ponerse implantes de silicona, lo que provoca una mala respuesta en todo el grupo. Carl sale de la casa, a "ver como van las cosas".
Tras los créditos, y una vez el jugador retoma el control de Carl, se recibe una llamada de Catalina, que aparentemente está manteniendo relaciones sexuales con Claude. Luego de que Catalina aparentemente tenga un orgasmo, Carl acaba con la conversación diciéndole que "necesita ayuda".
